Un cuidado vídeo de introducción nos pone en situación: primero Europa, luego América y ahora el resto el mundo, el planeta entero ha sido conquistado por unos extraños seres cuyos auténticos origen y propósito desconocemos. Llega la guerra de guerrillas, las lucha por sobrevivir un día más mientras la humanidad agoniza lentamente. Apenas quedan esperanzas. Los pocos que quedan en pie se esconden y racionan los escasos alimentos que les quedan. La radio es el único medio de comunicación entre las reducidas y distanciadas comunidades que aún persisten, y su uso supone exponerse a ser detectados. Las Quimeras han vencido en esta guerra. Bienvenidos a Resistance 3, un juego en el que la única esperanza de la humanidad es un soldado retirado.
Aunque el juego se inicia en el hogar de Capelli, no pasa mucho tiempo hasta que nos vemos obligados a abandonarlo forzados por las circunstancias. En lugar de seguir con el resto, comienza su propia singladura en pos de detener el proyecto de las Quimera, en lo que seguramente es una misión suicida. Ya no necesitan convertir a los humanos, los están aniquilando y apropiándose de La Tierra, para transformarla en un buen hogar para ellos, lo que supone descender el mercurio a temperaturas gélidas. Sin duda el viaje no será nada sencillo, de Oklahoma a Nueva York y por medio todo un vasto territorio poblado por Quimeras, lo que también supondrá una oportunidad de observar la desolación que han causado.
